| 馬爾堡出血熱 (Marburg hemorrhagic fever，MHF) 是一種以急性發(fā)熱伴有嚴(yán)重出血為主要表現(xiàn)的傳染性疾病，經(jīng)密切接觸傳播，傳染性強(qiáng)，病死率高。1967年秋，德國馬爾堡、法蘭克福和前南斯拉夫貝爾格萊德幾家疫苗實(shí)驗(yàn)室的工作人員，因在實(shí)驗(yàn)中接觸一批從烏干達(dá)運(yùn)來的非洲綠猴后，同時(shí)爆發(fā)一種嚴(yán)重出血熱。馬爾堡疫苗研究所首次從上述患者的血液和組織細(xì)胞中分離出一種新病毒，因而命名為馬爾堡病毒 (Marburg Virus)，其所致的疾病稱為馬爾堡出血熱。 [病原學(xué)] 一、形態(tài)與結(jié)構(gòu) 馬爾堡病毒屬于絲狀病毒科 (Filoviridae)。在自然狀態(tài)下，病毒呈多態(tài)性，有時(shí)呈分支或盤繞狀，盤繞成“U”或“6”形狀或環(huán)形。馬爾堡病毒為RNA病毒，直徑80 nm，長度700～1400 nm，表面有突起，有螺旋形包膜。包膜內(nèi)有一個(gè)管狀核心結(jié)構(gòu)，為螺旋狀核衣殼所圍繞。 二、分子生物學(xué) 病毒基因組為單股負(fù)鏈RNA，長約19kb，編碼7種病毒蛋白，包括N蛋白 (nucleoprotein，NP)、病毒蛋白35 (VP35)、病毒蛋白30 (VP30)、病毒蛋白24 (VP24)、糖蛋白4 (gp4)、RNA依賴的RNA聚合酶主要成分糖蛋白7 (gp7) 和次要成分病毒蛋白40 (VP40)。 三、生物學(xué)特性 病毒對(duì)熱有中度抵抗力，56℃ 30分鐘不能完全滅活，但60℃ 1小時(shí)感染性喪失。在室溫及4℃存放35 天其感染性基本不變，-70℃可以長期保存。一定劑量的紫外線、γ射線、脂溶劑、β-丙內(nèi)酯、次氯酸、酚類等均可滅活。 本病毒可在多種細(xì)胞中培養(yǎng)，其中包括Vero細(xì)胞、Vero E6細(xì)胞和Hela細(xì)胞等。 目前只發(fā)現(xiàn)一種血清型。 [流行病學(xué)] 一、傳染源 感染病毒的非人靈長類動(dòng)物和病人是主要傳染源。通常先由被感染的非人靈長類動(dòng)物(如綠猴) 將病毒傳染給人，然后再由病人傳染給其他健康人。馬爾堡病毒的傳染性極強(qiáng)，癥狀越重的患者傳染性越強(qiáng)，潛伏期患者的傳染性弱。人不是病毒自然循環(huán)中的一部分，只是偶然被感染。 本病毒在自然界中的儲(chǔ)存宿主目前尚不清楚。 二、傳播途徑 主要經(jīng)密切接觸傳播，即接觸病死動(dòng)物和病人的尸體，以及感染動(dòng)物和病人的血液、分泌物、排泄物、嘔吐物等，經(jīng)粘膜和破損的皮膚傳播。在非洲疫區(qū)，因葬禮時(shí)接觸病人尸體，曾多次發(fā)生本病暴發(fā)。通過密切接觸也可以造成醫(yī)院感染和實(shí)驗(yàn)室感染。此外，通過使用被污染的注射器等可造成醫(yī)源性傳播。有報(bào)道，病人在臨床康復(fù)3月內(nèi)，仍可在精液中檢出馬爾堡病毒，因此，存在性傳播的可能性。通過含本病毒的氣溶膠感染實(shí)驗(yàn)動(dòng)物也有報(bào)道。 三、人群易感性 人對(duì)馬爾堡病毒普遍易感，高危人群為接觸被感染的動(dòng)物及病人尸體者，以及密切接觸病人的親屬和醫(yī)護(hù)人員。人在感染2周后可產(chǎn)生中和抗體，從而獲得免疫力。1985～1987年在幾個(gè)非洲國家的一般人群中進(jìn)行病毒性出血熱抗體檢測發(fā)現(xiàn)，抗馬爾堡病毒抗體的陽性率為0.39%。 四、流行特征 至今，馬爾堡出血熱的自然流行局限于一些非洲國家，如剛果、安哥拉等，無明顯的季節(jié)性。在1998年剛果發(fā)生馬爾堡出血熱流行前，本病多為散發(fā)，但在家庭、醫(yī)院及社區(qū)內(nèi)也可暴發(fā)。 [發(fā)病機(jī)制與病理改變] 一、發(fā)病機(jī)制 馬爾堡病毒進(jìn)入人體后，首先侵犯樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，爾后被帶至區(qū)域淋巴結(jié)，在淋巴系統(tǒng)內(nèi)播散，并通過血行感染肝、脾和其他組織。本病的發(fā)病機(jī)制主要包含以下兩方面：1. 病毒感染宿主細(xì)胞導(dǎo)致細(xì)胞的直接損傷：其機(jī)制是：病毒和細(xì)胞表面的凝集素結(jié)合，通過病毒蛋白的毒性作用導(dǎo)致細(xì)胞壞死。 2. 病毒和機(jī)體免疫系統(tǒng)相互作用導(dǎo)致細(xì)胞的間接損傷：其機(jī)制是：1 病毒由入侵部位擴(kuò)散至各系統(tǒng)，從而抑制機(jī)體固有免疫應(yīng)答，包括樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞對(duì)1型干擾素的應(yīng)答；2 由于病毒感染，樹突狀細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞的活化受到部分抑制，從而影響體液免疫反應(yīng)； 3 在整個(gè)感染過程中產(chǎn)生大量淋巴細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致免疫抑制； 4 受感染的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生各種介質(zhì)，并通過各種途徑導(dǎo)致嚴(yán)重病變，如細(xì)胞表面表達(dá)組織因子引發(fā)播散性血管內(nèi)凝血；細(xì)胞因子和趨化因子的釋放導(dǎo)致血管功能失調(diào)、低血壓和多臟器功能衰竭等。 二、病理改變 除橫紋肌、肺和骨骼之外，幾乎所有器官都可受損。其中肝、腎、淋巴組織的損害最為嚴(yán)重，腦、心、脾次之。肝、脾腫大，呈黑色。肝易破碎，切開時(shí)有多量血液流出，呈淺黃色。脾明顯充血，濾泡消失，髓質(zhì)軟，呈粥糊樣，在紅色脾髓中可見大量巨噬細(xì)胞。紅髓壞死并伴淋巴組織破壞，脾小體內(nèi)淋巴細(xì)胞明顯減少。肝細(xì)胞變性和壞死，常見透明變性。庫普弗細(xì)胞 (枯否細(xì)胞) 腫脹凸出，充滿細(xì)胞殘?jiān)图t細(xì)胞，竇狀隙充滿細(xì)胞碎屑。門靜脈間隙內(nèi)單核細(xì)胞蓄積，但在肝壞死達(dá)到高峰時(shí)，可見肝細(xì)胞再生現(xiàn)象。淋巴組織的單核細(xì)胞變形。除了局限的出血和小動(dòng)脈內(nèi)膜炎外，肺內(nèi)損害較少。神經(jīng)系統(tǒng)的病變主要散布在腦神經(jīng)膠質(zhì)的各種成分，包括星狀細(xì)胞、小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞等。神經(jīng)膠質(zhì)的損害有兩種，一是增生性，表現(xiàn)為膠質(zhì)結(jié)節(jié)和玫瑰花狀形成。二是變性，表現(xiàn)為核固縮和核破裂。腦實(shí)質(zhì)中可見多處出血。此外，還普遍存在腦水腫。 [臨床表現(xiàn)] 一潛伏期 一般為3～9天，長的可超過2周。 二臨床表現(xiàn) 1. 發(fā)熱及毒血癥癥狀：起病急，發(fā)熱，多于發(fā)病數(shù)小時(shí)后體溫迅速上升至40℃以上，為稽留熱或弛張熱，伴有畏寒、出汗，持續(xù)3～4天后體溫下降，在第12～14天再次上升。伴乏力、全身肌肉酸痛、劇烈頭痛及表情淡漠等毒血癥癥狀。 2. 消化系統(tǒng)表現(xiàn)：發(fā)病后第2～3天即可有惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等消化道癥狀，嚴(yán)重者可因連續(xù)水樣便引起脫水。癥狀可持續(xù)1周。可有肝功能異常及胰腺炎等。 3. 出血：發(fā)病后第4 天開始有程度不等的出血，表現(xiàn)為皮膚、黏膜出血、鼻、牙齦出血、嘔血、便血、血尿、陰道出血，甚至多臟器出血。嚴(yán)重者可發(fā)生彌散性血管內(nèi)凝血及失血性休克。嚴(yán)重出血是本病最主要的死因。 4. 其他：皮膚充血性皮疹是本病特異的臨床表現(xiàn)，在發(fā)病后第5～7 天開始出現(xiàn)紅色丘疹，從面部和臀部擴(kuò)散到四肢和軀干，1 天后發(fā)展為融合性斑丘疹，不癢，到第12 天消退。可有淺表淋巴結(jié)腫大、咽痛、咳嗽、胸痛；心律失常甚至心力衰竭；少尿、無尿及腎功能衰竭；譫妄、昏迷等神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)。亦有發(fā)生睪丸炎的報(bào)道。 臨床表現(xiàn)為多系統(tǒng)損害，病情嚴(yán)重。病程為14～16天。多于發(fā)病后第6～9 天死亡。 [診斷] 一、 流行病學(xué)資料 近期有疫區(qū)逗留史，與感染者或感染動(dòng)物的接觸史。 二、臨床表現(xiàn) 起病急、發(fā)熱、肌肉酸痛、頭痛、咳嗽、胸痛、嘔吐、腹痛、腹瀉，皮下和結(jié)膜有出血點(diǎn)及其他部位出血表現(xiàn)，在軀干和肩部出現(xiàn)紫紅色的斑丘疹，少尿、無尿，譫妄、昏迷等。 三、 實(shí)驗(yàn)室檢查 1. 一般實(shí)驗(yàn)室檢查：發(fā)病早期即可檢測到蛋白尿，轉(zhuǎn)氨酶升高。血白細(xì)胞總數(shù)及淋巴細(xì)胞減少，中性粒細(xì)胞增多，血小板顯著減少。 2. 抗原檢測：酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn) (ELISA) 檢測血清中馬爾堡病毒的N蛋白抗原 (敏感度為40 ng/ml)，可用于早期診斷。 取皮膚組織活檢，應(yīng)用免疫組化法檢測馬爾堡病毒抗原。 3．血清學(xué)檢測：應(yīng)用間接免疫熒光試驗(yàn) (IFA)、ELISA等檢測抗馬爾堡病毒IgM和IgG抗體。一般IgM抗體在發(fā)病后第7 天出現(xiàn)，持續(xù)2～3月，單份血清IgM抗體陽性即可診斷。檢測急性期和恢復(fù)期雙份血清IgG抗體，滴度增高4倍以上者也可診斷。 3．核酸檢測[LD1] ：逆轉(zhuǎn)錄PCR (reverse transcription RT-PCR) 和實(shí)時(shí)逆轉(zhuǎn)錄PCR (real time reverse transcription PCR) 檢測血清中病毒RNA，可用于早期診斷。 4．病毒分離：接種病人的血液、咽分泌物或尿液等于Vero細(xì)胞，進(jìn)行病毒分離和鑒定，陽性者可以診斷。但必須注意，馬爾堡病毒分離只能在BSL4級(jí)實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行。 四、診斷標(biāo)準(zhǔn) 本病的診斷依據(jù)流行病學(xué)史、臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查。確診依靠抗原檢測、病毒分離和病毒核酸檢測等。對(duì)來自馬爾堡出血熱疫區(qū)或接觸過新輸入的非洲非人靈長類動(dòng)物的人員，急驟起病，發(fā)熱，有全身肌肉疼痛、頭痛、乏力等全身中毒癥狀及出血癥狀，使用抗生素和抗瘧藥物治療效果不明顯的患者，應(yīng)高度懷疑為馬爾堡出血熱。如發(fā)現(xiàn)馬爾堡病毒的N蛋白抗原陽性，病毒RNA陽性，以及從病人的標(biāo)本中分離出病毒，即可診斷為馬爾堡出血熱。 五、鑒別診斷 1. 其他病毒性出血熱：1埃博拉出血熱：與馬爾堡出血熱在傳染源、傳播途徑、疫區(qū)分布等多方面極其相似，通常無融合性皮疹，可通過病原學(xué)和血清學(xué)檢測相鑒別。2 腎綜合征出血熱：有鼠類接觸史，臨床上有明顯的急性腎功能衰竭表現(xiàn)。可通過病原學(xué)和血清學(xué)檢測相鑒別。3 新疆出血熱：為自然疫源疾病，主要分布于有硬蜱活動(dòng)的荒漠和牧場。發(fā)病有明顯季節(jié)性，每年4～5月為流行高峰，患者有蜱叮咬史。4 登革出血熱：有伊蚊叮咬史，臨床表現(xiàn)與馬爾堡出血熱相似，可通過病原學(xué)和血清學(xué)檢測相鑒別。 2. 拉沙熱：一般起病隱匿，主要癥狀為全身不適、發(fā)熱、頭痛、咽喉痛、咳嗽、惡心、嘔吐、腹瀉、肌痛及胸腹痛等；早期可見淋巴細(xì)胞減少，后期中性粒細(xì)胞增多；可通過病原學(xué)和血清學(xué)檢測與馬爾堡出血熱鑒別。 2. 瘧疾：典型癥狀為間歇性寒戰(zhàn)、高熱，繼之大汗后緩解，血涂片可找到寄生蟲，應(yīng)用抗瘧藥治療有效。 3. 細(xì)菌感染：血常規(guī)檢查通常表現(xiàn)為白細(xì)胞升高，血培養(yǎng)可幫助診斷，抗生素治療有效。 由于馬爾堡出血熱在發(fā)病早期癥狀無特異性，因此，應(yīng)在發(fā)病早期進(jìn)行抗原檢測、病毒分離、核酸檢測和血清學(xué)試驗(yàn)，以便盡快作出正確診斷。 [治療] 目前尚無特效治療藥物。現(xiàn)有抗病毒藥物的療效有待進(jìn)一步證實(shí)。 一、 一般支持治療 應(yīng)臥床休息，就地隔離治療。給高熱量、適量維生素流食或半流食。 二、 液體療法 補(bǔ)充足夠的液體和電解質(zhì)，補(bǔ)液應(yīng)以等滲液和鹽液為主，常用的有平衡鹽液和葡萄糖鹽水等。以保持水、電解質(zhì)和酸堿平衡。 三、 恢復(fù)期病人血清治療 如給早期病人注射恢復(fù)期患者的血清，可能有效。 四、 對(duì)癥和并發(fā)癥治療 有明顯出血者應(yīng)輸新鮮血，以提供大量正常功能的血小板和凝血因子；血小板數(shù)明顯減少者，應(yīng)輸血小板；對(duì)合并有彌散性血管內(nèi)凝血者，可用肝素等抗凝藥物治療。心功能不全者應(yīng)用強(qiáng)心藥物；腎性少尿者，可按急性腎功能衰竭處理：限制入液量，應(yīng)用利尿劑，保持電解質(zhì)和酸堿平衡，必要時(shí)采取透析療法；肝功能受損者可給予保肝治療。重癥病人可酌情應(yīng)用抗生素預(yù)防感染。 [預(yù)后] 病死率高達(dá)20%～90%。體內(nèi)病毒量高、肝腎等主要臟器功能損害嚴(yán)重者預(yù)后差。 [預(yù)防] 目前尚無有效的疫苗。主要預(yù)防措施是切斷傳播途徑、保護(hù)易感人群。由于我國至今尚未發(fā)現(xiàn)本病，因此，關(guān)鍵是加強(qiáng)國境衛(wèi)生檢疫和監(jiān)測，防止本病傳入我國。 一、 依照《中華人民共和國國境衛(wèi)生檢疫法》和《中華人民共和國檢疫條例實(shí)施細(xì)則》所規(guī)定的各項(xiàng)辦法實(shí)施國境衛(wèi)生檢疫。特別是對(duì)從疫區(qū)輸入的非人靈長類動(dòng)物要嚴(yán)格檢疫。 二、 盡量不要前往疫區(qū)，不要接觸可疑的感染動(dòng)物和感染者。如確需前往疫區(qū)或接觸感染動(dòng)物和感染者，應(yīng)配備有效的個(gè)人防護(hù)設(shè)施，并接受防護(hù)知識(shí)培訓(xùn)。 三、 離開疫區(qū)者在21天之內(nèi)，一旦出現(xiàn)發(fā)熱，應(yīng)該立即就醫(yī)，并務(wù)必告訴醫(yī)生近期的疫區(qū)逗留史。 四、 對(duì)來自疫區(qū)的人員實(shí)施相應(yīng)的檢疫措施。對(duì)有明確暴露史的旅行者應(yīng)按接觸者對(duì)待，實(shí)施21天的醫(yī)學(xué)觀察，進(jìn)行留驗(yàn)處理，每日監(jiān)測體溫。有疑似病例，必須立即報(bào)告當(dāng)?shù)丶膊☆A(yù)防控制中心，并在專業(yè)傳染病治療機(jī)構(gòu)進(jìn)行嚴(yán)格的隔離治療。 五、 對(duì)可疑污染場所，包括可疑的人為污染場所，要進(jìn)行噴灑、噴霧或熏蒸消毒處理。常見消毒劑有過氧乙酸、福爾馬林、次氯酸等。紫外線照射可作空氣消毒。 六、 凡接觸感染動(dòng)物和感染者的醫(yī)務(wù)工作者及疫區(qū)工作人員，必須穿戴全套防護(hù)服進(jìn)行操作。對(duì)所有的感染動(dòng)物和感染者的嘔吐物、排泄物及尸體等要進(jìn)行嚴(yán)格徹底的終末消毒。 七、 所有涉及活病毒的操作必須在BSL4級(jí)實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行。 八、 開展各種形式的健康教育活動(dòng)，杜絕的不良的生活習(xí)俗和殯葬傳統(tǒng)，廣泛宣傳馬爾堡出血熱的防治知識(shí)，避免在發(fā)生疫情時(shí)引起不必要的社會(huì)驚恐。 參考文獻(xiàn) 1 Drosten C, Gottig S, Schilling S, Asper M, Panning M, Schmitz H, Gunther S. 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