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2018年全球結核病控制報告解讀（十六）結核病的研究與發展-結核病治療新藥物和新的治療方案
1.結核病治療新藥物
截止2018年8月進行I、II、III期試驗的共20種藥物，而2017年8月僅17種。這包括11種新化合物：Contezolid、Delpazolid、GSK-3036656、Macozinone、OPC-167832、Pretomanid、Q203、SQ109、Sutezolid、TBA-7371和TBI-166。另外兩種藥物（貝達喹啉和德拉馬尼）已經根據IIb期結果獲得快速批準或條件性的監管批準。正在進行下一步研究的七種改良藥物是氯法齊明、利奈唑胺、左氧氟沙星、莫西沙星、硝唑尼特、利福平（高劑量）和利福噴丁。
新的結核病藥物治療方案也正在驗證中。
1.1新型化合物/新藥
貝達喹啉
根據IIb期試驗結果，世衛組織發布了關于2013年使用貝達喹啉治療成人耐多藥結核病的臨時政策指導性意見，建議在選擇合適的患者、遵循WHO推薦的方案設計、密切進行治療監測、積極開展結核藥物安全監測和管理、并在知情同意的前提下，使用貝達喹啉加強耐多藥結核病的長期治療方案，這個指導性意見是根據2016年的觀察性研究數據提出的。
將貝達喹啉作為MDR-TB患者 6個月和9個月短程治療方案的一部分，與WHO推薦的現有標準治療相比，STREAM試驗III期第二階段正在研究其安全性和有效性。該研究從2016年3月開始招募患者，預計將在2020年獲得首次結果。菲律賓、俄羅斯聯邦和南非正在進行一項使用貝達喹啉治療耐多藥結核病兒童的研究。貝達喹啉也被用于所有口服治療方案的試驗，并且已經開始對其在治療藥物敏感性結核患者治療中的應用進行審查。
Contezolid
MRX4是Contezolid（MRX-1）的前體藥物，目前正在美國進行Ⅰ期試驗。MRX-1是一種惡唑烷酮類抗生素，對革蘭氏陽性病原體有效。口服給藥的MRX-1在全身和局部感染小鼠模型中顯示出與利奈唑胺相同或更好的功效。
德拉馬尼
根據IIb期試驗結果，世衛組織于2014年發布了關于使用德拉馬尼治療成年耐多藥結核病的臨時政策指導。這取決于選擇適當的患者，遵循WHO建議的方案設計、密切進行治療監測、積極開展結核藥物安全監測和管理、獲得知情同意。 2016年使用德拉馬尼治療患有耐多藥結核病的兒童和青少年的結果公布后，WHO關于成人使用德拉馬尼的臨時指南將適用患者年齡擴大至包括6-17歲。
2017年11月，日本制造商Otsuka Pharmaceutical向WHO報告了一項III期試驗的最終結果，該試驗評估了德拉馬尼作為新增藥物的優化治療方案對MDR-TB成人患者的安全性和有效性。WHO組織專家對新數據進行了審查，并于2018年1月發表了立場聲明，指出有關德拉馬尼的附條件的指南仍然有效，但只有在根據WHO推薦不能組成有效方案時，才能將德拉馬尼增加到耐多藥結核病的長期治療方案中。2018年，WHO分析了第三階段試驗的其他數據，以及其他含有德拉馬尼治療方案的研究數據，并將其作為WHO耐藥結核病治療指南的主要更新部分。
與貝達喹啉一樣，德拉馬尼被用于所有口服治療方案試驗中。其他試驗研究也將德拉馬尼作為新增藥物的優化治療方案，用來治療6歲以下的兒童。研究其在耐多藥結核病患者接觸者中預防耐藥結核病的應用已在計劃之中。
Delpazolid (LCB01-0371)
Delpazolid是由LegoChem BioSciences開發的新型惡唑烷酮。其在韓國于2017進入II期試驗。
GSK-3036656
GSK-3036656是由葛蘭素史克開發的一種新的氧雜硼烷化合物。I期試驗于2017年3月開始。
Macozinone
Macozinone（即PBTZ169）是由Nearmedic Plus開發的苯并噻嗪酮。I期試驗已經完成，在俄羅斯聯邦進行II期試驗。 2018年在瑞士開始使用新配方的I期試驗。
OPC-167832
OPC-167832是大冢公司開發的一種喹諾酮類藥物，對生長和細胞內的桿菌均有殺菌作用。單次遞增劑量研究已經完成。在2018年開展單獨和聯合使用OPC-167832的多次遞增劑量/早期殺菌活性（EBA）研究。
Pretomanid
Pretomanid是一種硝基咪唑類藥物，由全球結核病藥物開發聯盟（TB聯盟）研發。目前該藥作為治療藥物敏感和耐藥結核病的聯合方案的一部分，包括XDR-TB。
Q203
Q203是一種新型的咪唑并吡啶類化合物，由Qurient研發（韓國）。I期試驗對不同劑量水平的單次給藥進行了評價，計劃進行II期試驗。
SQ109
SQ109是Sequella Inc.（美國）和美國國立衛生研究院（NIH）的科學家發現的一種新的小分子藥物。在俄羅斯聯邦的7個臨床中心已經完成了將藥物增加到耐多藥結核病標準方案的IIb / III期試驗；2017年3月報道了其在安全性、有效性和耐受性方面的積極成果，美國正在計劃實施II期試驗。
Sutezolid
Sutezolid (PNU-100480)是一種惡唑烷酮類藥物，而且是利奈唑胺的類似物。2012年發布的一項早期殺菌活性研究的結果顯示，采用這一藥物治療14天后，可使集落形成單位的數量相比基線水平出現明顯降低。2017年1月，Medicines Patent Pool宣布已與約翰·霍普金斯大學簽署許可協議，以促進與其他藥物聯合應用于臨床開發。2017年世界防治結核病日，結核病聯盟和Medicines Patent Pool宣布了關于Sutezolid臨床開發的許可協議。
TBA-7371
TBA-7371是酶DprE1的抑制劑，其在分枝桿菌細胞壁組分的合成中是必需的。該抑制劑已顯示出對已知抗結核藥物耐藥的結核分枝桿菌菌株具有活性。結核病聯盟正在美國進行I期試驗。
TBI-166
TBI-166通過結核病聯盟、中國醫學科學院和中國醫學科學院北京協和醫學院合作進行優化。該利尿吩嗪化合物具有改善的物理化學和藥代動力學性質（以避免皮膚變色），并且具有與氯法齊明相似的功效。I期臨床試驗于2018年1月在中國開展。
1.2獲批用于新用途的藥物
氯法齊明
氯法齊明是一種用于治療麻風病的亞甲基吩嗪類藥物，正采用TB感染的臨床前模型探索其在耐多藥結核病治療中的應用，以更好地了解其抗結核的效果。制造該藥的諾華公司已經撤回了對II期試驗的支持；然而，氯法齊明作為MDRTB治療方案的一個藥物正在進行III期試驗。
左氧氟沙星
左氧氟沙星正在進行一項名為Opti-Q的II期試驗，其目的是探索左氧氟沙星用于治療涂片和培養陽性成人耐多藥結核病患者的最佳使用劑量。作為優化方案的一部分，正在測試四種劑量（11,14,17,20mg / kg）。該試驗的研究對象納入和隨訪已經在秘魯和南非完成，目前正在進行數據分析。
利奈唑胺
利奈唑胺是一種惡唑烷酮，對結核病有很強的活性。 目前已廣泛應用于耐藥結核病的治療，有良好的證據表明，將其加入治療方案可提高培養陰轉率和治愈率。由于藥物的有效治療劑量范圍比較窄，最佳給藥劑量仍未知，結核病聯盟正在實施一項II期臨床試驗，以評估5種劑量的利奈唑胺在成人結核病患者中的殺菌活性、安全性、耐受性和藥代動力學。
莫西沙星
莫西沙星被包含在幾種新方案的試驗試驗中，這些方案用于治療藥物敏感和耐藥結核病。
硝唑尼特
硝唑尼特是一種抗寄生蟲藥物，一項在海地進行的II期試驗中正對其抗結核作用進行測試。
利福平（高劑量）
2017年發表了來自PanACEA聯盟的多組、多階段結核病（MAMS-TB）試驗的結果。結果顯示：給予35mg/kg利福平超過12周是安全的，將培養陰轉時間從62天縮短至到48天。其他試驗組，包括10mg/kg或20mg/kg利福平、莫西沙星和SQ109的各種組合，與對照組相比沒有顯著改善。將所有數據都考慮在內時，表明使用35mg/kg劑量的利福平12周可能改善治療結果。這項試驗是第一個多組適應性試驗設計，在結核病高負擔國家的多個地點成功實施。這可能有助于為降低成本加速測試新的結核病治療方案鋪平道路。
利福噴丁
正在進行三項利福噴丁治療藥物敏感性結核病的有效性的研究。結核病研究聯盟（TBTC）研究31 / ACTG A5349是一項III期試驗，正在研究利福噴丁聯合或不聯合使用莫西沙星將藥物敏感性肺結核的治療時間縮短至4個月。TBTC研究35是一項II期臨床研究，新的利福噴丁水分散性兒科制劑的藥代動力學研究計劃于2018年在南非的兩個地點開始。TBTC研究37是III期臨床試驗，選擇結核病低負擔地區，采用每天服用利福噴丁、6周療程治療HIV陰性的LTBI者，評價其安全性和有效性，且與當地可用的3-4個月的以利福霉素為基礎的治療方案進行比較。
2.藥物敏感或耐藥結核的新治療方案
新的聯合治療方案都處于II期或III期試驗階段。
ACTG A5343 DELIBERATE
ACTG A5343 DELIBERATE試驗正在研究德拉馬尼和貝達喹啉單獨和聯合使用的心臟毒性、以及藥物動力學和藥物之間相互作用的研究，試驗由NIH 和NIAID贊助。
endTB
endTB試驗于2017年開始，該試驗將對治療MDR-TB或XDR-TB的幾種治療方案與現有的WHO推薦治療方案進行比較。所研究方案中的藥物包括貝達喹啉或德拉馬尼（或兩者都有）、莫西沙星或左氧氟沙星，以及吡嗪酰胺加利奈唑胺或氯法齊明（或兩者都有），組成了多種聯合方案。
MDR-END
MDR-END研究是用9-12個月的德拉馬尼、利奈唑胺、左氧氟沙星和吡嗪酰胺治療氟喹諾酮類藥物敏感的MDR-TB患者。
NeXT
NeXT研究是應用6-9個月的無注射劑方案（包括貝達喹啉、乙硫異煙胺或高劑量異煙肼、利奈唑胺、左氧氟沙星和吡嗪酰胺）治療MDR-TB，并與21-24個月治療方案進行比較。2016年開始在南非招募患者。
NiX-TB、ZeNix和BPaMZ
NiX-TB試驗是研究6個月全口服方案（貝達喹啉、pretomanid和利奈唑胺聯合）治療XDR-TB和治療不耐受耐多藥治療或耐多藥治療失敗的結核病患者的安全性和有效性。結核病聯盟在南非開展研究。主要終點事件為完成治療后6個月隨訪期細菌學仍陽性、復發或臨床失敗，首批15名患者治愈率為87%。一項名為ZeNix的后續試驗正在探索使利奈唑胺達到毒性最小的更低劑的量和更短的療程。
結核病聯盟也正在實施貝達喹啉、pretomanid、莫西沙星和吡嗪酰胺（BPaMZ）的IIc/III期試驗（Simplici TB），研究對象包括敏感性結核病和耐多藥結核病患者。主要終點事件為2個月的培養陰轉。此前BPaMZ方案的IIb期臨床研究顯示，耐多藥結核病患者在2個月時的培養陰轉率接近100％。
STREAM
STREAM 1期試驗在埃塞俄比亞、蒙古、南非和越南開展，其目的是比較耐多藥結核病9個月方案和18-24個月方案。III期試驗的招募和隨訪于2018年完成。
在初步結果發布后，WHO對STREAM試驗聯盟提供的數據進行了快速審查。分析顯示：長期治療組患者的“有利結果”略高于短期治療組患者；不能顯示研究方案定義的非劣效性。審查中期結果的外部專家建議，國家結核病規劃和其他利益相關者應在2016年發布的世界衛生組織指南中建議的相同條件下繼續使用較短的耐多藥結核病治療方案。STREAM第1階段試驗的最終結果已用于WHO2018年耐多藥結核病治療指南的更新。
TB-PRACTECAL
TB-PRACTECAL試驗是一項II/III期試驗，旨在評價包括貝達喹啉、pretomanid、利奈唑胺聯合或不聯合莫西沙星或氯法齊明的6個月治療方案用于成人MDR-TB或XDR-TB患者治療中的安全性和有效性。主要結果包括8周培養陰轉、不良結局（治療失敗或復發、死亡、停藥或隨訪72周期間丟失）的發生，這項試驗在白俄羅斯、烏茲別克斯坦和南非進行。
(原文鏈接：http://www.who.int/tb/publications/global_report/en/）
編譯單位：中國疾控中心結核病預防控制中心 張夢嫻 成君
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